温和谦让，却也始终没有能使他能在政治风之中置身事外。他以后被卷争端，进退维谷，直到提出解呈十一次之多，才能奉准退休。

申时行由张居正的推荐而阁，表面看来，这一点对他关碍不，因为1582年前后，在中枢出任要职的几乎全部为张居正的私。申时行和张四维不同，他以才取得张居正的信任，而不是以谄媚见用。在张居正死后，他承认张居正的过错，但并不借此夸大前任的过失，作为自己执政的资本。其间差异既为同僚所知，也为皇帝所了解。

申时行和其他绝大多数的大学士一样，出身于政府中执掌教育和文墨的部门。1562年，他在二百九十九名殿试及第的进士中名列第一，即得中状元，并按例授翰林院修撰。此后他在翰林院任职达十五年，官至侍读，并升转兵部及礼部侍郎，在职仅七个月，即被命为大学士。他和张居正、高拱一样，未曾就任北京以外的官职。